美国国籍，生物物理学家。1972年1月生于中国江苏。1991年获得中国科学技术大学学士学位，1996年获得美国加州大学伯克利分校博士学位。2012年当选为美国国家科学院院士，2013年当选为美国国家艺术与科学院院士。
庄小威的主要研究领域是生物物理学。她在高分辨率光学成像、单分子荧光共振转移等光子学方法及其应用方面的开拓性贡献，极大地推动了生物医学领域的突破性进展。她发表的论文他引超过12600次，最高单篇他引超过2000次。
由阿贝确立的数百纳米空间分辨率的光学衍射极限制约了对亚细胞器精细结构的研究。2006年，庄小威实验室发明了基于单分子荧光检测的超高分辨率成像方法，即随机光学重构显微术 (STORM)，并应用该方法实现三维超高分辨率成像。基于光化学机制，她的实验室合成了超亮的可光控的染料及具有最佳性能的荧光蛋白，将分辨率进一步推进到几纳米，比光学衍射极限高近两个量级。在此基础上也发展了活细胞快速三维高分辨荧光成像。这一系列技术发展使得荧光显微技术进入分子水平成像时代。全世界众多实验室采用了这些技术，而基于该技术的商用STORM显微镜已进入包括中国在内的世界各地的影像平台和实验室中，大大促进了生物医学研究。
庄小威不只是开发超分辨影像方法的先驱，同时也是应用这些方法的领军者。她将STORM广泛应用于从单细胞生命体到复杂的哺乳动物的大脑，发现新的细胞结构，揭示全新的作用机理。例如她发现神经元轴突的膜骨架有一种令人吃惊的规律的周期性结构；采用超高分辨率大容积成像绘制了神经元突触输入区的图谱，揭示该区域对方向选择性的作用；揭示小鼠端粒蛋白质TRF2在端粒环形成中的必要性；发现精子特有的钙离子通道和其它有关钙信号通路分子形成一种特殊结构，该结构对精子的超活化有重要意义。庄小威也是最早将单分子荧光共振转移技术发展成探测生物分子结构动力学的有效工具的研究者之一。她在RNA折叠方面的研究揭示了难以用常规实验探测的单分子短暂折叠中间态和多种折叠通路，展示了RNA折叠具有非常崎岖的能量面；最近她发明了一种高通量的单分子荧光原位杂交方法MERFISH，可以对单个细胞中天然状态下的数千种RNA进行成像和定量；她揭示了染色质重塑复合物新的调控机理；她发明的单病毒跟踪方法可研究单个病毒进入细胞与细胞内吞机器的相互作用。这些系列工作均为生物学中原创性的工作，发表在国际顶尖学术期刊。
庄小威受聘为中国科学技术大学大师讲席教授，担任生命科学学院国际科学咨询委员会成员。她努力推动了合肥微尺度物质科学国家实验室集成影像中心的建设，开展合作研究。她连续数年来，为科大本科生和研究生授课，并联合培养博士生。她也是北京大学访问教授及生物动态光学成像中心科学顾问委员会成员和客座教授，帮助在该中心建立超高分辨率成像的实验室，并共同指导研究生和博士后。
庄小威在中国组织了多次高水平的学术会议。包括香山会议和两次苏州冷泉港亚洲会议，同时她也多次在国内多个大学和研究所演讲，启发了大量青年学子对科学研究的热情。
